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【昊文章】天昊HLA區域二代測序分型技術助力客戶文章見刊《DIABETES RES CLIN PR》

發稿時間:2021-03-10來源:天昊生物

近日,中南大學湘雅二醫院周智廣教授團隊的最新研究成果發表于《Diabetes Research and ClinicalPractice》期刊,首次證實了HLA-DP在中國兒童T1D起病中的作用,且該關聯性不依賴于DR-DQ基因。在這項工作中,天昊提供了HLA區域二代測序技術服務和生物信息分析工作。下面小編就和大家一起分享這篇文章的研究思路。

英文題目:The association of HLA-DP loci with autoimmune diabetes in Chinese

中文題目:HLA-DP與中國人自身免疫性糖尿病之間的關聯性

發表單位:中南大學湘雅二醫院

影響因子:  4.2,JCR一區


目的:探討HLA-DP位點是否是中國漢族人群經典1型糖尿病(T1D)、兒童期發病T1D和成人潛伏性自身免疫性糖尿病(LADA)的獨立致病位點。

方法:納入518例經典T1D患者(其中180例發病年齡為114歲,定義為兒童T1D組),519LADA患者和527名正常對照,進行HLA-DPA1-DPB1兩個位點的基因分型。先在患者與對照組間直接對比DP等位基因和單倍型的頻率;然后分析校正DPDR-DQ單倍型之間的連鎖不平衡(LD)后,DP與疾病的關聯性。

結果:1直接比較頻率的結果發現,DPA1*01:03DPB1*04:01DPA1*01:03-DPB1*04:01在整體T1D組和兒童T1D組中均顯示出疾病相關性,主要是由于它們與已知的疾病易感DR3單倍型連鎖;2)校正DR-DQ單倍型后,只有DPA1*02:02-DPB1*02:02顯著地增加了兒童T1D患病風險(OR = 2.0295% CI = 1.35-3.0);3)無論是否校正LD,都沒有HLA-DP位點與LADA相關聯。

結論:HLA-DP是中國兒童T1D的獨立風險因素。該位點可以作為遺傳模型中新的標志物,用于早期識別有TID遺傳風險的個體。


1型糖尿病(T1D)是公認的自身免疫性疾病,表現為內源性胰島素的缺乏和隨之而來的高血糖癥。

全球大部分地區的兒童T1D發生率不斷增加,考慮到過去幾十年的時間群體遺傳學很難發生這樣的巨變,這種變化趨勢主要歸因于環境壓力的增大.

74%T1D總表型變異可以由遺傳因素解釋,而6號染色體(HLA復合物所在的區域)單獨就可解釋其中35%的變異。成人潛伏性自身免疫性糖尿病(LADA)和TID存在遺傳異質性。

HLA-DP在非高加索人群糖尿病患者中的作用未得到很好的闡明。



本研究旨在確定HLA-DP位點是否與中國漢族人群自身免疫性糖尿病有關,并進一步確定這是有獨立效應的位點,還是歸因于它與已知易感位點(如DR-DQ位點)之間的連鎖。此外,作者還希望能基于HLA-DP位點找出LADA和經典T1D之間的相似與差異,并從遺傳學上對LADA更精確地分類。


樣本:納入518例經典T1D患者(1-79歲,平均20.5歲,兒童T1D患者180例),519LADA患者和527名正常對照基于多重擴增和二代測序技術對HLA-DRB1, - DQA1, -DQB1, -DPA1  -DPB1區域進行分型,

由上海天昊生物完成(天昊生物基于多重PCR富集技術對HLA目的區域進行富集測序,候選的HLA目的基因包括HLA-AHLA-BHLA-CHLA-DQA1HLA-DQB1HLA-DRB1)。

HLA基因型預測數據庫:HLA Database 3.21.0 (http://hla.aleles.org/alleles/index.html)Immuno Polymorphism Database-ImMunoGeneTics (IPD-IMGT)



HLA-DP位點的頻率分布和與DR-DQ區域的關聯情況

4DPA1等位基因、14DPB1等位基因和20DPA1-DPB1等位基因在T1D組、LADA組和對照組總樣本中的頻率達到0.05DPA-DPB1單倍型與DR-DQ位點在對照樣本中的LDr2熱圖見圖1




HLA-DPT1D相關性研究

DPA1*01:03 (OR = 1.37, 95% CI = 1.14–1.65), DPB1*04:01 (OR = 2.36, 95% CI = 1.73–3.22) DPA1*01:03-DPB1*04:01 (OR = 2.62, 95% CI = 1.90–3.62)在多重校正后仍與T1D發病顯著相關;但在矯正了與DR-DQ區域的連鎖情況后,所有位點均不顯著(r= 0.0420, 0.2310  0.2588)

HLA-DP與兒童T1D相關性研究

基于180例兒童T1D患者與對照的關聯研究,DPA1*02:02-DPB1*02:02 在矯正與DR-DQ區域連鎖情況后,仍與兒童T1D發病顯著相關,且校正多重比較后仍然顯著 (OR = 2.02, 95% CI = 1.35–3.01)

HLA-DPLADA相關性研究

Bonferroni校正后,HLA-DP區域的等位基因或單倍型,均未顯著地改變LADA易感性。



DPB1*0401在高加索人中表現出最高頻率的相反,DPB1*05:01是東亞人最常見的DPB1等位基因基因型,包括日本、臺灣和本研究匯報的中國大陸人群。

HLA-DPTID的相關性結果存在異質性,除了發病年齡外,還受到種族多樣性、樣本量大小的影響,作者對近年的研究做了文獻總結(圖2)。

2:在既往研究和本研究中與T1D相關的HLA-DP等位基因或單倍型。來自同一研究的等位基因或單倍型被列在同一列中,而相似的等位基因或單倍型則顯示在同一行中。紅色框表示易感等位基因,而藍色框表示保護等位基因。與DR-DQ區域的連鎖不平衡校正后仍顯著的以黑色邊框強調。(a)-本研究的主要發現僅限于兒童T1D

HLA I類位點對經典T1D的貢獻不應該被忽略。




本研究確定了HLA-DP位點對中國漢族兒童T1D發病的獨立影響,填補了的T1D遺傳學在高加索人和非高加索人群中的認知差異。然而,目前的數據并不支持HLA-DP也參與白種人和非白種人LADA的發病過程,即成人發病的、緩慢進展的、不需要胰島素的自身免疫性糖尿病。未來需要進行更大樣本量的研究,重新確認各民族群體,特別是非歐洲血統人群中HLA-DPT1D的關聯,并檢驗HLA-DP變異可否用于建立用于風險篩查和疾病預測的遺傳模型。


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